阿那曲唑。其化学名称为： 2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯－1-基－甲基)－1,3-亚苯基]双(2－甲基丙腈)。
本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
药理作用：
ATC编码：L02B G03（酶抑制剂）
本品为高效,高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后妇 女雌二醇的主要来源为：雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮，雌酮随后转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌妇女。 高度灵敏的分析试验显示，绝经后妇女每日服用1mg 阿那曲唑可以降低 80％以上的雌二醇水平。
本品没有孕激素样、雄激素样及雌激素样活性。
在ACTH激发试验之前或之后进行测定, 本品每日用量达10mg仍不影响皮质醇或醛固酮的分泌。因此服用本品时无需补充皮质激素。
在绝经后妇女中辅助治疗乳腺癌： 在一项多中心，双盲的临床研究中（ATAC），将9366名可进行手术治疗的绝经后乳腺癌妇女，随机的以阿那曲唑1mg/天，他莫昔芬20mg/天或两药 联合辅助治疗五年，或直至疾病复发。在进行有效性分析时，这些妇女接受了中位数为31个月的治疗，并且对无复发生存期的随访中位数为33个月。
该研究的主要终点为无复发生存期，即至出现远处或局部复发，或出现对侧原发性乳腺癌，或出现任何原因的死亡的时间。对出现远处复发的时间及对侧原发性乳腺癌的发生率进行分析。
三个治疗组之间人口统计学和其他基线特征均相似（见下表）
ATAC试验中人口统计学和其他基线特征
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人口统计学特征 |
阿那曲唑1mg(*N=3125) |
他莫昔芬20mg(*N=3116) |
阿那曲唑1mg加他莫昔芬20mg(*N=3125) |
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平均年龄（岁） |
64.1 |
64.1 |
64.3 |
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年龄范围（岁） |
38.1 - 92. 8 |
32.8 – 94.9 |
37.0 – 92.2 |
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年龄分布（％） |
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<45岁 |
0.7 |
0.4 |
0.5 |
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45-60岁 |
34.6 |
35.0 |
34.5 |
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>60 <70岁 |
38.0 |
37.1 |
37.7 |
|
>70岁 |
26.7 |
27.4 |
27.3 |
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平均体重（公斤） |
70.8 |
71.1 |
71.3 |
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受体情况（％） |
|
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阳性1 |
83.5 |
83.1 |
83.8 |
|
阴性2 |
7.4 |
8.0 |
7.0 |
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其他3 |
8.8 |
8.6 |
9.1 |
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随机分组前接受的其他治疗（％） |
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乳房切除术 |
47.8 |
47.3 |
48.1 |
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保乳手术4 |
52.3 |
52.8 |
52 |
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腋淋巴结清扫术 |
95.5 |
95.7 |
95.2 |
|
放疗 |
63.3 |
62.5 |
62.0 |
|
化疗 |
22.3 |
20.8 |
20.8 |
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他莫昔芬新辅助治疗 |
1.6 |
1.6 |
1.7 |
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原发灶大小（％） |
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T1 (<2 cm) |
63.9 |
62.9 |
64.1 |
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T2 (>2 cm 且<5 cm) |
32.6 |
34.2 |
32.9 |
|
T3 (>5 cm) |
2.7 |
2.2 |
2.3 |
|
淋巴结情况（％） |
|
|
|
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淋巴结转移 |
34.9 |
33.6 |
33.5 |
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1-3 (淋巴结数) |
24.4 |
24.4 |
24.3 |
|
4-9 |
7.5 |
6.4 |
6.8 |
|
>9 |
2.9 |
2.7 |
2.3 |
|
肿瘤组织分级（％） |
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高度分化 |
20.8 |
20.5 |
21.2 |
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中度分化 |
46.8 |
47.8 |
46.6 |
|
低度/未分化 |
23.7 |
23.3 |
23.7 |
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未评估/仅记录 |
8.7 |
8.4 |
8.5 |
包括雌激素受体阳性或孕激素受体阳性或两者均阳性的患者
包括雌激素受体和孕激素受体均阴性的患者
包括其他雌激素受体和孕激素受体状况不明的患者
在阿那曲唑治疗组，他莫昔芬治疗组，阿那曲唑和他莫昔芬联合治疗组中行保乳手术的患者接受放疗的比率分别为95.0%，94.1%和94.5%
*N=随机分组的患者数
推荐的他莫昔芬的治疗期为5年，也有证据表明 3年之后他莫昔芬的持续益处。故此，在ATAC研究中，中位治疗期为31个月的患者的结果，仅可对阿那曲唑和他莫昔芬的治疗进行初步的比较。在该时间点， 阿那曲唑组与他莫昔芬组相比，无复发生存期有了改善：风险比=0.83， 95％CI为0.71-0.96， p=0.0144。在激素受体阳性的患者中（约占患者的84％）得到了相似的结果：风险率=0.78， 95％CI为0.65-0.93。
两药联合治疗组中的无复发生存期与他莫昔芬组相似。
对该进行中的临床研究的随访期还过短，无法得到成熟的生存分析结果。下表中列出了研究组的治疗期以及包括复发在内的单个事件的发生率。
ATAC终点总结
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阿那曲唑1mg(N=3125) |
他莫昔芬20mg(N=3116) |
阿那曲唑1mg加他莫昔芬20mg(N=3125) |
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中位治疗时间(月)1 |
30.9 |
30.7 |
30.4 |
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治疗时间范围(月) |
<1 至 55.3 |
<1 至 55.7 |
<1 至54.5 |
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中位有效性指标随访时间(月) |
33.6 |
33.2 |
32.9 |
|
随访期范围(月) |
<1 至55.2 |
<1 至 55.7 |
<1 至 54.4 |
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无复发生存期 |
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首次事件(n,%) |
318 (10.2) |
379 (12.2) |
383 (12.3) |
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局部2 |
67 (2.1) |
83 (2.7) |
81 (2.6) |
|
远处 |
157 (5.0) |
181 (5.8) |
202 (6.5) |
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新出现对侧原发性乳腺癌 |
14 (0.4) |
33 (1.1) |
28 (0.9) |
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侵袭性 |
9 (0.3) |
30 (l.0) |
23 (0.7) |
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原位导管癌 |
5 (0.2) |
3 (<0.1) |
5 (0.2) |
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死亡3 |
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死亡-乳腺癌 |
4 (0.12) |
1 (0.03) |
0(0.00) |
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死亡-其他原因 |
76 (2.4) |
81(2.6) |
72 (2.3) |
基于接受的治疗
包括新的原发性同侧乳腺癌（包括DCIS），并在胸壁，腋下，和其他区域淋巴结复发
仅包括首次事件为死亡
当本品与他莫昔芬联合使用时，无论激素受体状态如何，其疗效和安全性与单独使用他莫昔芬相似。其确切的机制尚不清楚，但不认为是本品降低了抑制雌二醇的程度所引起的。
毒理研究：
急性毒性
在对啮齿类动物进行的急性毒性试验中，阿那曲唑的半数致死量为口服大于100mg/kg/天、腹腔注射大于50mg/kg/天。狗的半数致死量为口服阿那曲唑大于45mg/kg/天。
长期毒性
使用大鼠和狗进行多次给药毒性试验，未建立阿那曲唑无作用剂量水平，在小剂量组 (1mg/公斤/ 日)和中剂量组(狗3 mg/公斤/日,大鼠 5mg/公斤/日)下所观察到的反应则同化合物本身的药理作用或阿那曲唑酶诱导的特性相关，未有明显毒性作用或变性改变。
致突变试验
用阿那曲唑进行遗传毒性研究证明其非诱变剂或分裂剂。
生殖毒性
妊娠大鼠和家兔口服给予阿那曲唑，最高分别达1.0和0.2mg/kg/天，未发现致畸作用，所观察到的这些现象(大鼠胎盘增大，家兔流产)和该化合物的药理学作用有关。
大鼠给予阿那曲唑0.02mg/kg/天或以上剂量时（从怀孕后17天至分娩后22天的大鼠）其子代的存活率下降，这些现象和该化合物对分娩的药理学作用有关。对母代大鼠给予阿那曲唑治疗未见对第一代子代行为或生殖机能有副作用。
致癌试验
对大鼠进行为期2年的肿瘤形成研究结果表明，仅在高剂量阿那曲唑（25mg/kg/天）时雌性肝脏肿瘤和子宫基质息肉及雄性甲状腺瘤的发生率有增加。引起此类改变的剂量是人用治疗剂量的100倍，因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性。
对小鼠进行为期2年的肿瘤形成研究结果表明，可诱发良性卵巢肿瘤和淋巴网状肿瘤发生率的紊乱（雌性组织细胞肿瘤减少和淋巴瘤引起的死亡增多）。此类改变被认为是芳香化酶抑制剂对小鼠的特殊作用，因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性。
阿那曲唑的吸收较快，血浆最大浓度通常出现在服药以后2 小时内（禁食条件下）。
阿那曲唑清除较慢，血浆清除半衰期为 40- 50小时, 食物轻度影响吸收速度，但不影响 吸收程度。当每日一次顿服本品片剂时，食物对药物吸收速度轻微的影响不致影响血浆稳态浓度。服用七天以后血浆浓度可达稳态浓度的90～95％，没有证据表 明阿那曲唑的药代动力学参数是时间或剂量依赖性的。
绝经后妇女的年龄不影响本品的药代动力学。
儿童中尚未进行该药的药代动力学研究。
阿那曲唑的血浆蛋白结合率仅为40％。
本品在绝经后妇女体内广泛代谢，服药后72小时内只有少于10%的剂量以原形从尿中排出。代谢过程包括N-去烷基、羟化和葡萄糖醛酸化。其代谢产物主要经尿排出，血浆中主要代谢产物三唑并不抑制芳香化酶活性。
稳定性肝硬化和肾功能损害的病人口服该药的表观清除率在健康志愿者的观测值范围之内。
