本品主要成份为卡培他滨，化学名称为：5’-脱氧-5-氟-N[(戊氧基)羰基]-胞（嘧啶核）苷。

双凸、长方形、浅桃色包衣片、除去包衣后显白色。

药理作用

正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP及叶酸协同因子N5，10-亚甲基甲氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成其价结合的三重复合物。这种结合抑制2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在RNA合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成。

毒理研究

还没有足够多的研究来研究希罗达®致癌潜力。卡培他滨在体外不引起细菌（艾姆斯氏试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT基因突变分析）突变。卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内（小核试验）却无致断裂作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的小核试验中引起染色体异常。

在小鼠的生育能力和总的繁殖表现的研究中，口服卡培他滨剂量0.76克/千克/天扰乱了动情期并结果引起生育能力下降。在妊娠小鼠中，在这个剂量没有胚胎存活。动情期的扰乱是可逆的。该剂量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。在单独的药代动力学研究中，对小鼠的这个剂量引起5’-DFUR的AUC值大约是患者使用每日建议剂量时相应值的0.7倍。

临床研究

结肠直肠癌：在晚期和/或转移性结肠直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗(1331mg/m²/天，分两次给药，n=39)，卡培他滨间断治疗（2510mg/m²/天，分两次给药，n=34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨1657mg/m²/天，分两次给药，m=35；甲酰四氢叶酸60mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的建效，选择卡培他滨1250mg/m²一天两次，连续用药14天后接着一周间歇期的方案用于进一步临床研究。

从2个涉及1207例患者的开放性随机多中心临床研究得到的资料支持卡培他滨用于转移性结肠直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的120个中心进行。研究1在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究2在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两个试验总共603例患者随机分入卡培他滨治疗组，1250mg/m²一天两次，用药2周后接着一周间歇期，3周为一疗程；604例患者随机分入5-FU和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸20mg/m²IV后接着第1天到第5天5-FU425mg/m²IV,28天一个疗程）治疗组。

两个试验都对总体存活时间、进展时间及缓解率（完全及部分缓）进行了评估。缓解根据WHO的标准定义，并提交给一个不知情的独立的审查委员会（IRC），赞助方在对治疗的分组不知情的情况下根据一种特殊规则对研究者与IRC之间评估的差异进行调和。存活时间的评估基于非次等分析。

卡培他滨组和5-FU/LV组患者的基线人口统计学特征见表1。

表1.结肠直肠癌对照试验的基线人口统计学特征

两项Ⅲ期临床试验的疗效终点见表2及表3。

表2. 结肠直肠癌患者卡培他滨相对5-FU/LV的疗效（研究1）

表3. 结肠直肠癌患者卡培他滨相对5-FU/LV的疗效（研究2）

图1.合并资料（研究1和2）的总体生存期Kaplan-Meier曲线

卡培他滨在研究1和研究2中的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检查这两种治疗间的潜在差异对这些研究中卡培他滨和5-FU/LV的相似性进行了评价。为了确保卡培他滨在临床上具有有意义的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的5-FU/LV的生存效果的百分数。从比较5-FU与5-FU/LV疗法（与研究1和2中的对照组相似）的已发表的文献中选择10个随机研究进行荟萃分析，得到了对5-FU/LV生存效果的估计。

比较两种治疗的方法是检查最差病例（95%可信度的上限）在5-FU/LV和卡培他滨间的差别，并说明损失超过5-FU/LV生存效果的50%则排除。结果证明5-FU/LV维持的生存效果的百分数在研究2至少是61%，研究1至少10%。合并的结果与5-FU/LV的效果至少保留50%是一致的。应当注意这些保持效果的值是基于5-FU/LV对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与5-FU/LV真正等价的可能性（见表2和表3以及Kaplan-Meier图）。

乳腺癌：在临床试验中已经对卡培他滨单用以及与多西他赛合用治疗乳腺癌进行了评估。

乳腺癌联合治疗：卡培他滨在Ⅲ期临床试验中与多西他赛合用时所使用的剂量是根据1期研究的结果。1期试验中，在世界上周的疗程中用一定剂量范围的多西他赛与间断使用卡培他滨（治疗14天后停药7天）的疗法联合。联合剂量方案的选择是基于3周的疗程中使用75mg/m² 多西他赛联合卡培他滨1250mg/m²一天2次用药14天的耐受情况。3周的疗程中使用100mg/m²剂量的多西他赛在Ⅲ期研究中作为对照组。

在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的75个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西他赛作了评估。共511例转移性乳腺癌患者入组，这些患者或者对蒽环类抗生素耐药，或者在一种包括蒽环类抗生素的治疗中或治疗后复发，或者在含有蒽环类抗生素的辅助治疗中或完成后二年内复发。255例患者随机分入联合治疗组，以3周为一个疗程接受卡培他滨1250mg/m²一天两次用药14天后停药一周，以及多西他赛75mg/m²静脉滴注1小时。在单药治疗组，256例患者以3周为一个疗程接受多西他赛100mg/m²静脉滴注1小时。患者的人口统计学特征见表4。

表4.卡培他滨和多西他赛联合对多西他赛治疗乳腺癌试验的基线

人口统计学和临床特征

1包括10位联合治疗的患者和18位使用蒽二酮单药治疗的患者

如表5以及图2和3所示，卡培他滨联合多西他赛治疗引起了疾病进展时间、总体生存期和客观缓解率比多西他赛单独治疗更显著的改善，并有统计学意义。

表5.卡培他滨和多西他赛联合相对多西他赛单药治疗的疗效

1所报告的缓解率是赞助方根据预先定义的规则对研究者与IRC之间的评估调和的结果。

2NA=不适用

图2.疾病进展时间的Kaplan-Meier估量-卡培他滨联合多西他赛vs多西他赛

图3.生存期的Kaplan-Meier估量-卡培他滨联合多西他赛vs多西他赛

乳腺癌单药治疗：在美国和加拿大的24个中心进行的一个开放单组试验对用卡培他滨单药治疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有162例Ⅳ期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤大小可测量患者的肿瘤缓解率，缓解定义可测量的肿瘤二维垂直方向直径之积的总和减少≥50%至少1个月。以3周为一个疗程接受卡培他滨1255mg/m²一天2次用药2周后停药1周。所有患者(n=162)和那些肿瘤可测量者(n=135)的基线人口统计学和临床特征见表6。耐药定义为治疗期间疾病继续进展，完成含有蒽环类抗生素的辅助治疗方案后有或无初始缓解，或6个月内复发。

表6.基线人口统计学和临床特征-单组乳腺癌试验

1肺，胸膜，肝，腹膜

2包括2名用蒽二酮治疗的患者

对紫杉醇和一种蒽环类抗生素均耐药患者肿瘤的缓解率见表7。

表7.双重耐药患者的缓解率-单组乳腺癌试验

1包括2名用蒽二酮治疗的患者

2从第一次缓的日期开始

对于这个43位双生耐药的患者小组，中位进展时间是102天，中位生存期是255天。该人群的客观缓解率由135位患者的总人群18.5%（1例完全缓解，24例部分缓解）的缓解率支持，这135例患者具有可测量肿瘤且对化疗较少耐药（见表6），中位进展时间是90天，中位生存期是306天。

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。该药在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。

生物活化：卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种60KD的羟酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5’-DFCE转化为5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将5’-DFUR水解为5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。

卡培他滨到5-FU的代谢途径

在结肠直肠肿瘤及毗连减产组织的药代动力学：结肠直肠癌患者手术前口服7天希罗达®后，结肠直肠肿瘤相对毗连组织的5-FU浓度的中位比率为2.9(从0.9到8.0)。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与用5-FU输液进行比较。

人体药代动力学：卡培他滨及其代谢产物的药代动力学已经在大约200例癌症患者中得到评估，剂量范围是0.5-3.5克/平方米/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物5’-DFUR的药代动力学与剂量成正比，并且不随时间的流逝而变化。然而5’-DFUR与5-FU药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，而第14天5-FU的AUC比第一天高34%。母体卡培他滨和5-FU的消除半衰期均大约为3/4小时。5-FU的最大血药浓度及AUC在患者之间的变异性大于85%。

吸收、分布、代谢和排泄：卡培他滨大约在1.5小时（T_max）达到血药峰浓度，稍后（2小时）5-FU达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度平均C_max和AUC_0-∞分别降低60%和35%。食物同时也分别降低5-FU的C_max和AUC_0-∞43%和21%。食物还使卡培他滨及5-FU的T_max延迟1.5小时（见[注意事项]和[用法用量]）。

卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约35%）。

卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU，二氢嘧啶脱氢酶再将卡培他滨代谢产物5-FU氢化为毒性低得多的5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将FUPA裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。

卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨95.5%出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6%）。从尿中排泄的主要代谢产物是FBAL，点所用剂量的57%。约3%的药物以原形从尿中排泄。

在26位实体肿瘤患者中进行了一项1期临床研究，用以评估卡培他滨对多西他赛药代动力学的影响以及多西他赛对卡培他滨药代动力学的影响，发现卡培他滨对多西他赛的药代动力学（C_max和AUC）没有影响，而多西他赛对卡培他滨及5-FU前体5’-DFUR的药代动力学也没有影响。

特殊人群：

结肠直肠癌患者(n=505)的两个大型对照研究中，患者服用卡培他滨1250mg/m²一天2次。对试验数据进行人口学分析发现性别（女性202例，男性303例）和种族（455例白人，22例黑人，28例患者为其他种族）对5’-DFUR，5-FU及FBAL的药代动力学没有影响。在27到86岁的范围内，年龄对5’-DFUR及5-FU的药代动力学没有显著影响。而对于FBAL，年龄增加20%则导致AUC增加15%（见[注意事项]及[用法用量]）。

肝功能不全：在13例转移引起的轻中度肝功能障碍患者，给予单剂量1255mg/m²后用一个包括胆红素，AST/ALT及碱性磷酸酶的综合评分对卡培他滨进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n=14）相比，卡培他滨的AUC_0-∞和C_max均增加60%，而5-FU的AUC_0-∞和C_max不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见[注意事项]及[用法用量]）。

肾功能不全：肾功能受到不同程度损害的癌症患者口服卡培他滨1250mg/m2一天2次后，肾功能中度损害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度损害（肌酐清除率<30ml/分）的患者在第一天肌体FBAL含量比肾功能正常（肝酐清除率>80ml/分）的患者高85%和258%。中度和重度肾损害患者的肌体5’-DFUR含量分别比正常患者高42%和71%。中度和重度肾损害患者的肌体卡培他滨含量均比正常患者高约25%（见[禁忌]、[注意事项]以及[用法用量]）。

结肠直肠癌：当建议转移性结肠直肠癌患者单用氟嘧啶治疗时，卡培他滨可用作一线治疗。与单用5-FU/LV相比，联合化疗对延长生存期有利。卡培他滨单药治疗没有证明比5-FU/LV延长生存期有利。用卡培他滨取代联合化疗中的5-FU/LV尚未得到足够研究以确保安全性或维持生存期。

乳腺癌联合治疗：卡培他滨与多西他赛联合用于治疗包括蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌。

乳腺癌单药治疗：卡培他滨可单独用于治疗对紫杉醇和一种包括蒽环霉素化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药同时不能再使用蒽环霉素治疗（例如已经接受了累积剂量400ml/m²阿霉素或阿霉素同类物）的晚期原发性或转移性乳腺癌患者。耐药定义为治疗期间疾病继续进展，完成含有蒽环霉素的辅助治疗方案后有或无初始缓解，或6个月内复发。