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黄疸
科室:消化系统疾病
并发症:目前暂无相关资料

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概述
黄疸(jaundice)是常见症状与体征,其发生是由于胆红素代谢障碍而引起血清内胆红素浓度升高所致。临床上表现为巩膜、黏膜、皮肤及其他组织被染成黄色。因巩膜含有较多的弹性硬蛋白(elastin),与胆红素有较强的亲和力,故黄疸患者巩膜黄染常先于黏膜、皮肤而首先被察觉。正常血清总胆红素浓度为1.7~17.1μmol/L,其中1min胆红素(结合胆红素)低于6.8μmol/L。当血清总胆红素在17.1~34.2μmol/L,而肉眼看不出黄疸时,称隐性黄疸或亚临床黄疸;当血渍总胆红素浓度超过34.2μmol/L时,临床上即可发现黄疸,也称为显性黄疸。 引起黄疸的疾病甚多,但最多见于肝脏疾病、胆道疾病,其他如某些血液系统疾病、胰腺疾病、产科疾病、新生儿疾病(先天性黄疸)等也可出现黄疸。此外,黄疸还可见于新生儿生理性黄疸、母乳哺养性婴儿黄疸及甲状腺功能低下所致的黄疸等;如在应用某些药物后发生的黄疸,则称之为药物性黄疸。
病理
1.正常胆红素代谢 (1)胆红素的来源与形成:80%~85%的胆红素来源于成熟红细胞的血红蛋白。正常红细胞的寿命平均为120天,从衰老和损伤的红细胞释放出来的血红蛋白被单核-巨噬细胞系统(脾、肝、骨髓)吞食、破坏和分解,在组织蛋白酶的作用下成为血红素、铁和珠蛋白(铁被机体再利用,珠蛋白进入蛋白代谢池),血红素经血红素加氧酶的作用转变为胆绿素,胆绿素再经胆绿素还原酶作用还原成胆红素。正常人每天由红细胞破坏产生的血红蛋白约60~80g/L,生成的胆红素总量约为340~510μmol/L,平均425μmol/L;此外,另有15%~20%的胆红素来源于骨髓中未成熟红细胞的血红蛋白(无效造血),及肝内游离的血红素、含血红素的蛋白质(包括肌红蛋白、过氧化氢酶、过氧化物酶、细胞色素P450等),这些物质产生的胆红素称之为旁路性胆红素;从血红蛋白分解来的胆红素(亦包括旁路性胆红素)称之为非结合胆红素(unconjugated bilirubin);非结合胆红素迅速与血清白蛋白结合,形成非结合胆红素白蛋白复合物,再经血循环运输至肝脏。非结合胆红素不溶于水,不能从肾小球滤出,故尿液中不含有非结合胆红素。但非结合胆红素呈脂溶性,与脂肪组织有较好的亲和力。 (2)肝脏对非结合胆红素的摄取、结合与排泄功能: ①肝脏对非结合胆红素的摄取:肝脏是胆红素代谢的重要场所。非结合胆红素白蛋白复合物经血液运输到肝细胞时,根据超微结构观察,非结合胆红素与白蛋白分离后,即经肝血窦Disse’s间隙被肝细胞的微突所摄取,进入肝细胞后,非结合胆红素被肝细胞浆内的特殊蛋白y及Z所携带(y及Z蛋白作为载体),运送至肝细胞的滑面内质网的微粒体内。 ②非结合胆红素的结合(即结合胆红素的形成):在滑面内质网的微粒体内有葡萄糖醛酸转移酶,非结合胆红素在该酶的作用下与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸酯,或称为结合胆红素(Conjugated bilirubin)。与1个分子葡萄糖醛酸结合的结合胆红素称胆红素Ⅰ(单酯),与2个分子葡萄糖醛酸结合的结合胆红素称胆红素Ⅱ(双酯)。从胆汁中排泌的结合胆红素大部分是双酯胆红素。因结合胆红素呈水溶性,可经肾小球滤过而从尿中排出,故尿中胆红素定性试验阳性。 ③结合胆红素的排泄:结合胆红素形成后如何从肝细胞排出,其确切机制尚未完全阐明,多认为是通过主动排泄的耗能过程来完成。结合胆红素经高尔基器运输到毛细胆管微突、微胆管、细胆管、小胆管、肝总管、胆总管,经十二指肠乳头排入十二指肠。 ④胆红素的肠肝循环:结合胆红素经胆道排入肠道后并不能被肠黏膜所吸收,而在回肠末端及结肠经厌氧菌还原酶作用后还原为尿胆原(每天肠道形成的尿胆原总量约为68~473μmol)。尿胆原的大部分氧化为尿胆素从粪便中排出体外,也称粪胆素(或粪胆原);小部分尿胆原(10%~20%)被回肠和结肠黏膜吸收,经门静脉血流回到肝内,在回到肝内的尿胆原中,有大部分再经肝细胞作用后又转变为结合胆红素,又随胆汁排入肠道内,这一过程称为“胆红素的肠肝循环”。有小部分未能转变为结合胆红素,而是经体循环(即小部分尿胆原→肝静脉→下腔静脉→心脏→体循环),由肾脏排出体外,正常人每天由尿液排出的尿胆原一般不超过6.8μmol。尿内尿胆原定性试验为弱阳性或阳性(正常胆红素代谢,图1)。 [IMAGE]images\黄疸_发病机制_1.jpg[/IMAGE] 2.溶血性黄疸? 红细胞大量破坏(溶血)后,非结合胆红素形成增多,大量的非结合胆红素运输至肝脏,必然使肝脏(肝细胞)的负担增加,当超过肝脏对非结合胆红素的摄取与结合能力时,则引起血液中非结合胆红素浓度增高。此外,大量溶血导致的贫血,使肝细胞处在缺氧、缺血的状态下,其摄取、结合非结合胆红素的能力必然会进一步降低,结果导致非结合胆红素在血液中浓度更为增高而出现黄疸(图2)。 [IMAGE]images\黄疸_发病机制_2.jpg[/IMAGE] 3.肝细胞性黄疸? 由于肝细胞发生了广泛性损害(变性、坏死),致使肝细胞对非结合胆红素的摄取、结合发生障碍,故血清中非结合胆红素浓度增高,而部分未受损的肝细胞仍能继续摄取、结合非结合胆红素,使其转变为结合胆红素,但其中一部分结合胆红素未能排泌于毛细胆管中,而是经坏死的肝细胞间隙反流入肝淋巴液与血液中,或因肝细胞变性、肿胀、汇管区炎性病变以及毛细胆管、小胆管内胆栓形成,使结合胆红素的排泄受阻,结果造成结合胆红素经小胆管溢出(小胆管内压增高而发生破裂)而反流入肝淋巴流与血液,最终均导致血清中结合胆红素浓度也增高而出现黄疸(图3)。 [IMAGE]images\黄疸_发病机制_3.jpg[/IMAGE] 4.阻塞性黄疸(胆汁郁积性黄疸) 无论是肝内的毛细胆管、微细胆管、小胆管,还是肝外肝胆管、总肝管、胆总管及乏特壶腹等处的任何部位发生阻塞或胆汁郁积,则阻塞或郁积的上方胆管内压力不断增高,胆管不断扩张,最终必然导致肝内小胆管或微细胆管、毛细胆管发生破裂,使结合胆红素从破裂的胆管溢出,反流入血液中而发生黄疸(图4)。此外,某些肝内胆汁郁积并非全由胆管破裂等机械因素所致(如药物所致的胆汁郁积),还可由于胆汁的分泌减少(分泌功能障碍)、毛细胆管的通透性增加、胆汁浓缩、淤滞而致流量减少,最终导致胆管内胆盐沉积与胆栓的形成。 [IMAGE]images\黄疸_发病机制_4.jpg[/IMAGE]
临床表现
1.症状与体征 (1)发热:黄疸伴发热多见于急性胆管炎,同时还伴有畏寒。肝脓肿、败血症、钩端螺旋体病均有中等度发热,甚至高热;急性病毒性肝炎或急性溶血时常先有发热,而后才出现黄疸。 (2)腹痛:黄疸伴上腹部剧烈绞痛或疼痛者,多见于胆道结石、胆道蛔虫症或肝脓肿、原发性肝癌等。病毒性肝炎者多表现为右上腹持续性胀痛与钝痛;肝脓肿或肝癌也可表现为上腹部或右上腹的隐痛或胀痛。 (3)皮肤瘙痒:黄疸伴皮肤瘙痒者多见于肝内、外胆管梗阻(胆汁郁积)性黄疸,如胆总管结石、癌肿或原发性胆汁性肝硬化、妊娠复发性黄疸等。部分肝细胞性黄疸者也可伴有皮肤瘙痒,而溶血性黄疸常无皮肤瘙痒。 (4)尿、粪便的颜色:梗阻性黄疸时尿色深如浓茶,而粪便颜色可变淡,胆道完全阻塞时粪便似陶土色。溶血性黄疸者尿如酱油色,粪便颜色也加深;而肝细胞性黄疸时,尿色轻度加深,粪便色泽呈浅黄色。 (5)食欲减退、上腹饱胀、恶心与呕吐:病毒性肝炎者在黄疸出现前常伴有食欲减退、恶心、呕吐、上腹饱胀等消化不良症状,多数患者同时厌油腻食物。长期厌油腻食物或者进食油腻食物后诱发右上腹疼痛或绞痛发作者,多为慢性胆囊病变;老年黄疸患者伴食欲减退等消化不良症状时应考虑系癌肿所致,且常伴有体重呈进行性减轻,甚至发生高度营养不良的表现。 (6)消化道出血:黄疸伴有消化道出血时,多见于肝硬化、肝癌、胆总管癌、壶腹癌或重症肝炎等。 (7)巩膜及皮肤黄疸的色泽:根据黄疸的色泽可初步判断黄疸的病因或种类。巩膜皮肤黄疸呈柠檬色多提示为溶血性黄疸;呈浅黄色或金黄色时多提示为肝细胞性黄疸;呈暗黄色或黄绿色时多提示为梗阻性黄疸(梗阻时间愈长,黄疸呈黄绿色愈明显)。 (8)皮肤其他异常:如面部及暴露部位皮肤有色素沉着,同时有肝掌、蜘蛛痣或颈胸部皮肤毛细血管扩张、腹壁静脉显露曲张等表现时,多提示为活动性肝炎、肝硬化或原发性肝癌。如皮肤有瘙痒抓痕、色素沉着及眼睑黄瘤等表现时,多提示为梗阻性黄疸。溶血性黄疸患者一般皮肤色泽较苍白。 (9)肝脏肿大:病毒性肝炎、急性胆道感染时,肝脏呈轻度或中等肿大,质地软,表面光滑,常有压痛;肝脏轻度肿大、质地较硬、边缘不整齐或表面有小结节感多见于早期肝硬化(晚期肝硬化者其肝脏多呈变硬缩小表现);肝脏明显肿大或呈进行性肿大、质地坚硬、表面凹凸不平、有结节感时,多提示为原发性肝癌。 (10)脾脏肿大:黄疸伴脾脏肿大时,多见于病毒性肝炎、各型肝硬化、肝癌、溶血性贫血以及败血症、钩端螺旋体等疾病。 (11)胆囊肿大:黄疸伴胆囊肿大时,多提示胆总管下端有梗阻存在,多见于胆总管癌、胰头癌、壶腹部癌,或肝门部有肿大的淋巴结或肿块压迫胆总管。所触及的胆囊其特点是表面较平滑,无明显压痛,可移动,这种胆囊肿大常称为Courvoisier征。而在胆囊癌或者胆囊内巨大结石时,肿大的胆囊常表现为坚硬而不规则,且多有压痛。 (12)腹水:黄疸伴有腹水时,多考虑为重型病毒性肝炎、肝硬化晚期或系肝癌,或者胰头癌、壶腹癌等发生腹膜转移等。 2.溶血性黄疸的特征 (1)黏膜、皮肤轻度黄染,呈浅柠檬色,无皮肤瘙痒。 (2)在急性溶血时伴有寒战、发热、头痛、呕吐、腹痛及腰部酸痛等症状。 (3)急性发作时尿呈酱油色(血红蛋白尿)。 (4)脾脏肿大。 (5)末梢血网织红细胞增多(骨髓红细胞系统增生活跃)。 (6)血清总胆红素浓度增高(一般不超过80μmol/L),以非结合胆红素增加为主,结合胆红素基本正常或轻度增加。 (7)由于血清中非结合胆红素增高,致使肝细胞摄取,结合非结合胆红素的速度加快,故结合胆红素的形成代偿性增加,从胆道排至肠道的结合胆红素亦增加,肠道中尿胆原增加,最终导致尿中排出的尿胆原增加(“肠肝循环”中回到肝脏的尿胆原增加的结果,图2)。 (8)粪便中排出的粪胆原增加。 (9)尿中胆红素阴性(非结合胆红素不溶于水,不能从肾脏排出)。 (10)在地中海贫血时红细胞脆性降低,而在遗传性球形红细胞增多时红细胞脆性增加。 3.肝细胞性黄疸的特征 (1)黏膜和皮肤呈浅黄或深金黄色,少数患者有皮肤瘙痒。 (2)血液中总胆红素浓度增高,非结合与结合胆红素都增高。 (3)尿中胆红素呈阳性反应(结合胆红素溶于水,可从肾脏排出)。 (4)尿中尿胆原与粪中粪胆原的多少,取决于肝细胞损害与毛细胆管阻塞的程度,如果毛细胆管阻塞时(即肝内郁胆),则尿中尿胆原及粪中粪胆原含量减少;无毛细胆管阻塞时,则尿中尿胆原含量常增加,而粪中粪胆原含量正常。尿中尿胆原增加的原因是肠肝循环中吸收入门静脉的尿胆原,因肝细胞受损后,将其处理为结合胆红素的能力降低,故较多的尿胆原便进入体循环而导致尿中尿胆原增加。 (5)肝功能受损的血清学表现,如转氨酶明显升高、白蛋白降低等。 (6)如系病毒性肝炎所致的肝损害,则各型病毒性肝炎的标志物常呈阳性。 (7)肝活体组织病理检查可发现肝细胞的基本病变。 4.阻塞性黄疸的特征 (1)皮肤呈暗黄、黄绿或绿褐色,伴皮肤瘙痒者多见,少数患者伴心动过缓。 (2)尿色深,似浓茶样,粪便颜色变浅,肝外胆道完全阻塞时粪便呈白陶土色。 (3)血清总胆红素增高,以结合胆红素增高为主。 (4)尿中尿胆原减少或缺如。 (5)尿中胆红素阳性。 (6)血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶及总胆固醇增高,脂蛋白-X阳性。
诊断
观察患者巩膜、黏膜与皮肤有无黄疸应在良好的自然光线下进行,并应与进食过多的南瓜、胡萝卜、西红柿及柑橘等引起的假性黄疸相鉴别(假性黄疸者其血清胆红素正常)。老年人巩膜可有少许脂肪沉着而表现为微黄色,不应视为发生了黄疸。黄疸的诊断与鉴别诊断应详细询问病史,并作仔细的体格检查,再结合必要的实验室及特殊检查进行综合分析判断,才能正确作出黄疸的病因诊断。 1.病史 (1)年龄与性别:不同年龄可有不同病因的黄疸,例如新生儿可有生理性黄疸;婴儿有黄疸要排除肝炎或先天性胆道闭锁;儿童与青年则以病毒性肝炎多见;中年妇女尤较肥胖者要考虑有胆石症可能;40岁以上患者要考虑癌的可能性,男性以肝癌、胰头癌多见,女性则以胆道癌多见。 (2)职业:常与有害物质,如四氯化碳等接触者发生黄疸时,应考虑到有中毒性肝炎的可能。 (3)服药史:经常服用氯丙嗪、苯二氮卓类、雌激素、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、甲睾酮、对氨基水杨酸、异烟肼、利福平等药物后出现黄疸者,应考虑是药物性肝病。黄疸多系肝内胆汁淤积所致。 (4)肝炎接触史、输血与注射史:近期有与肝炎患者密切接触,或有输血、应用血浆制品、注射史等后,出现黄疸者应考虑病毒性肝炎。 (5)既往史与家族史:有反复发作的胆绞痛史,有胆道手术史者,如出现黄疸(或再次出现)时应考虑黄疸是胆道病变所致,可见于胆总管结石、胆道蛔虫、胆道残余结石、胆道术后胆管狭窄等。家族史中除考虑病毒性肝炎外,还应想到有无先天性非溶血性黄疸的可能性。 (6)妊娠史:妊娠期发生黄疸者除考虑病毒性肝炎、胆石症等疾病外,还应想到妊娠期复发性黄疸、急性妊娠脂肪肝或妊娠高血压综合征等疾病。 (7)传染病史:应了解有无血吸虫病史、华支睾吸虫病及钩端螺旋体病史。 (8)饮酒史:有长期大量饮酒史者如发生黄疸应考虑有酒精性肝硬化的可能。 2.症状与体征。 3.实验室及其他辅助检查。
治疗
1.治疗性试验 (1)激素治疗试验:口服泼尼松(强地松)10~15mg,3次/d,共服5~7天,肝内胆汁郁积者在治疗后,血清胆红素常较治疗前降低40%~50%以上。而肝外胆汁郁积者则治疗后胆红素下降不明显。但本试验有假阳性或假阴性,故判断结果时应慎重。 (2)苯巴比妥治疗试验:苯巴比妥对肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶及肝细胞Na -K -ATP酶有诱导作用,及促进胆汁的运输与排泄作用。口服苯巴比妥30~60mg,3~4次/d,共服7天,对肝内胆汁郁积有效。对其疗效评估或判断同强地松试验。 (3)熊去氧胆酸(UDCA):熊去氧胆酸有刺激胆汁分泌,减少疏水性胆汁酸的潴留,有利于转为亲水性胆汁酸,从而减少细胞毒性,保护肝细胞,并使胆管上皮细胞免受疏水性胆汁酸的破坏,故可用于肝内胆汁淤积的治疗。熊去氧胆酸常用剂量为10mg/(kg·d)。如熊去氧胆酸联合应用甲泼尼龙(强的松龙)等药物后,可明显增强疗效。 由于发生黄疸的原因很多,在分析、判断时必须结合每一例患者的具体情况,例如,溶血性黄疸持续时间过长,患者持续贫血后,肝细胞可因缺血、缺氧而发生损害,此时就可能具备溶血性或肝细胞黄疸的共同特征;再例如,阻塞性黄疸持续时间过长时,胆汁排泄功能严重受阻后必然会导致肝细胞受损,故此时也可表现为阻塞性与肝细胞性黄疸的共同特征。虽然黄疸的鉴别方法很多,但是经过详细地询问病史和体格检查,再结合一些必要的实验室检查,50%~70%的黄疸原因可获得确诊;如再经过B超、CT或MRI或者胆管造影等检查,确诊率可提高到90%~95%。约有5%的患者需要作剖腹探查后始能明确诊断。最后还有不足5%的黄疸患者虽经多种方法检查,但还有可能成为原因不明者。 2.黄疸的治疗原则? 由于引起黄疸的病因甚多,因此在治疗上主要应针对病因,只有当病因消除后,黄疸才能减轻或消退。黄疸的治疗原则应着重注意以下几方面。 (1)如考虑黄疸系溶血所致,则应积极消除引起溶血的病因。溶血严重者可适当输血治疗。 (2)若黄疸系肝细胞变性、坏死所致者,应积极进行护肝治疗,但由于多种护肝药的疗效并不确切,故只需选用1~2种,而不应使用过多的护肝药,否则还会加重肝脏的生理负担;如系中毒性肝炎所致,则可应用还原型谷胱甘肽治疗,以加速肝细胞的解毒功能。甘利欣、门冬氨酸钾镁等药物是目前常用的减轻黄疸的药物。某些中药如茵栀黄、苦参或苦黄等药物均有消炎、利胆及降黄作用,可酌情使用。 (3)如已明确肝外梗阻性黄疸系因胆道结石所致,则应及时行十二指肠镜下乳头肌切开取石术或行外科手术治疗;如系癌性梗阻或胆管外新生物压迫所致者,应早期行手术治疗。无手术治疗适应证时,为减轻症状,可行十二指肠镜下放置鼻胆管引流,或经十二指肠乳头放置引流管、或经皮肝内扩张胆管穿刺置入导管引流胆汁术。 (4)肝内胆汁淤积的治疗,除可应用强地松或强地松龙或苯巴比妥、熊去氧胆酸等药物治疗外,如疗效不理想,还可选用或加用。 ①S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine,SAMe):商品名为思美泰。SAMe是一种含硫氨基酸衍生物,在肝细胞的转甲基化中起重要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝脏膜结构的流动性和Na -K -ATP酶的活性,从而有利于加快胆汁酸的转运与排泄。由于肝病时内源性SAMe合成减少,因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有较好的治疗作用。其常用剂量为1600mg,有口服和静脉滴注两种剂型。 ②免疫抑制药甲氨蝶呤(MTX)或硫唑嘌呤:对原发性肝内胆汁淤积可能有效。 ③环孢素(Cyclosporin):可试用于因免疫反应导致的肝内胆汁淤积的治疗,其主要作用是选择性改变淋巴细胞功能,抑制淋巴细胞在抗原和分裂原刺激下的分化和增殖,抑制白介素-2的产生,抑制NK细胞的杀伤力。 ④磷脂类药物(如多烯磷脂酰胆碱):有修复受损的肝细胞膜或促进肝细胞再生的作用,常用于治疗因肝细胞膜结构受损所致的肝内胆汁淤积。 ⑤利福平:用于治疗肝内胆汁淤积,其作用机制不详,有认为利福平可改善肝细胞对胆汁酸的转运。但必须指出,由于利福平本身也可引起肝内胆汁淤积,故不宜作为常规应用。 (5)皮肤瘙痒的治疗:肝外或肝内胆汁淤积常导致皮肤瘙痒,传统的观点认为瘙痒是由于胆汁酸对皮肤末梢神经的刺激所致(即外周性致痒原)。近年来有研究指出瘙痒的发生机制可能是中枢性的,可能是类阿片激动配体和阿片受体相互作用的结果,阿片注射的局部作用有组胺释放、荨麻疹和瘙痒。还有研究认为瘙痒可能与5-羟色胺有关,因为胆汁淤积后可影响阿片能神经传导,从而引起其他神经传导系统的改变,特别是5-羟色胺系统,这种改变可能会引起瘙痒。根据上述的观点,对皮肤瘙痒可选择或试用下列治疗方法。①根据外周性致痒原的观点,可试用考来烯胺(消胆胺)、Cholestipol、阴离子交换树脂及肝酶诱导剂[如苯巴比妥、利福平及氟美西诺(Flumecinol)等],亦可行血液透析或血浆净化治疗;②针对中枢性机制,可试用阿片受体拮抗药纳洛酮、nalmefene及纳曲酮(naltrexone)或5-羟色胺受体拮抗药昂丹司琼(奥丹西酮)治疗。必须指出,这些药物的疗效尚有待观察,如疗效不明显时,不宜长期应用。 (6)肝外或肝内胆汁淤积者应积极补充脂溶性维生素。
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